Publication de la recherche financée par CECAP
Publié le 09 janvier 2007 à 14:26Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006
La stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique et le traitement à la L‑dopa dans un modèle expérimental de la maladie de Parkinson : effets sur le comportement et la transmission glutamatergique au niveau du striatum.
European Journal of Neuroscience, Vol. 24, pp. 1802 – 1814, 2006
Abid OUESLATI
Institut de Biologie de Développement de Marseille-Luminy, équipe IC2N, UMR 6216
CNRS, 31 chemin Joseph Aiguier 13402 Marseille Cedex
20 Novembre 2006
La maladie de Parkinson (MP) est une atteinte neurodégénérative causée par la mort sélective et progressive des neurones de la substance noire pars compacta (SNc) qui produisent de la dopamine. Cette déplétion en dopamine induit l’apparition des symptômes cliniques parkinsoniens, qui consistent essentiellement en : akinésie/bradykinésie (ralentissement à l’initiation et/ou à l’exécution des mouvements), rigidité et tremblement de repos.
La dégénérescence de la SNc entraîne un dysfonctionnement d’un ensemble de structures cérébrales, appelées ganglions de la base, impliquées dans le contrôle du mouvement et dans des fonctions mentales et motivationnelles.
En particulier, deux systèmes des ganglions de la base, utilisant le glutamate comme neuromédiateur, deviennent hyperactifs : les projections du cortex cérébral sur les ganglions de la base (voie corticostriée) et le noyau subthalamique (NST).
Depuis les années 70, l’administration de la L‑dopa, précurseur de la dopamine, est le traitement pharmacologique de référence de la MP. Cependant, à long terme ce traitement pharmacologique perd son efficacité et induit l’apparition d’effets indésirables très invalidants, notamment des mouvements involontaires anormaux ou dyskinésies. Pendant la dernière décennie, un nouveau traitement de la MP a été développé : la stimulation cérébrale profonde. Ce traitement chirurgical consiste à délivrer une stimulation électrique à haute fréquence (SHF) à l’aide d’électrodes implantées au niveau du NST. Malgré son efficacité incontestée, les mécanismes d’action de ce traitement chirurgical et ses interactions avec la dopathérapie restent encore méconnus.
Dans ce contexte, ce travail vise à caractériser les effets cellulaires et moteurs d’un traitement avec la L‑dopa (induisant des dyskinésies sévères) et surtout les conséquences de la SHF du NST, appliquée pendant 5 jours, chez le rat rendu parkinsonien (par lésion unilatérale de la SNc avec la 6‑OHDA (1)). Nous avons réalisé le test comportemental du cylindre (2) afin d’évaluer les akinésies provoquées par la lésion dopaminergique, ainsi que de tests permettant de classifier les dyskinésies induites par la L‑DOPA. Nous avons aussi réalisé des enregistrements électrophysiologiques sur des tranches cortico-striées(3) obtenues de rats parkinsoniens ayant subi le traitement pharmacologique et/ou la SHF.
- Sur le plan moteur, nous avons montré que la SHF du NST améliore progressivement les akinésies induites par la lésion 6‑OHDA, mais incapable de réduire les dyskinésies induites par la L‑DOPA.
- Sur le plan électrophysiologique, nous avons montré que la lésion 6‑OHDA entraîne une hyperactivité glutamatergique de la voie corticostriée et que le traitement avec la L‑dopa non seulement ne réduit pas cette hyperactivité, mais l’exacerbe.
Par contre, la SHF du NST, associée ou non à la L‑dopa, inhibe la transmission corticostriée, vraisemblablement grâce à la fois à une diminution de la libération de glutamate et à une désensibilisation des récepteurs AMPA et NMDA striataux. - Sur la base de ces données, nous montrons que la SHF du NST, chez le rat parkinsonien, réduit l’hyperactivité glutamatergique et améliore les akinésies.
Il est donc possible de conclure que l’hyperactivité glutamatergique, conséquente à la lésion dopaminergique, est associée aux troubles moteurs parkinsoniens. Inversement, l’exacerbation de cette hyperactivité causée par la L‑dopa induisant des dyskinésies ne semble pas être forcément associée à ce type de trouble moteur, car les dyskinésies sont toujours présentes après la SHF du NST. Ces données confirment que la SHF du NST, ainsi que la L‑dopa, induisent de profonds remaniements fonctionnels dans les ganglions de la base et ouvrent des nouvelles perspectives dans l’étude de la MP et de ses approches thérapeutiques.
Notes :
(1) 6‑OHDA = 6‑hydroxydopamine, une toxine induisant, après injection intracérébrale dans la SNc, la mort sélective des neurones dopaminergiques.
(2) Le test du cylindre permet d’évaluer les déficits moteurs (akinésie) induits par la lésion des neurones de la SNc. Ce test consiste à quantifier le nombre d’appuis, par la patte gauche, droite ou les deux, effectuées par le rat dans un cylindre en plexiglas (voir photo).
Par exemple, la lésion de la SNc du côté gauche entraîne une akinésie de la patte droite, qui résulte en une réduction des appuis effectués avec cette patte.
(3) Tranches cortico-striées : coupes frontales du cerveau contenant sur le même plan des neurones du cortex cérébrale faisant connections avec des neurones du striatum. Cette préparation permet d’étudier la transmission synaptique et l’activité électrophysiologiques des neurones striataux et d’évaluer les effets de traitements pouvant affecter les ganglions de la base.
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